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日趋激烈的国内VEGFR2抗体药物研发

生物制药小编2021-09-10 10:13:24

作者 | Self Renew

编辑 | 医药局外人

编者按

2018年3月14日,科伦药业发布公告称,公司控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司开发的重组抗血管内皮生长因子受体 2(VEGFR2)全人源单克隆抗体注射液于近日获国家食药监总局核准签发的药物临床试验批件。


就在同一天,东瑞制药和中山康方生物医药的合资公司康融东方(广东)医药有限公司的VEGFR2单抗药物AK109申报临床试验。


而就在一周前,东方百泰的重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体(JY025)注射液,正大天晴的雷莫芦单抗注射液也同期提交临床试验申请。一时间国内VEGFR2抗体药物研究好不热闹,不经意间临床试验申请阶段的项目已经到达有6个,VEGFR2抗体药物研发日趋激烈。

关于靶向VEGFR2的单克隆抗体

抗血管生成治疗起源于1971年提出的肿瘤生长依赖于血管生成的假说。2011年,Cell杂志将肿瘤的发生发展相关的研究成果归纳为十大机制,其中持续血管生成是肿瘤生长的关键机制,因此,抗血管生成在肿瘤治疗中占有重要地位。


在血管生成中起作用的有血管内皮生长因子(VEGF),有VEGF-A、B、C、D、E、F,还有胎盘生长因子(PLGF)。这些都是促进血管生成的因子,他们作用的受体是VEGFR1、2、3。VEGFR1、2、3表达在不同的内皮细胞,VEGFR1表达在血管内皮细胞上,与VEGF结合可以促进正常血管的增生或发展,同时还有促进造血的功能;VEGFR2也是主要表达在血管内皮细胞,尤其是肿瘤的血管内皮细胞,主要与VEGF-C、D、A结合,促进血管生存;VEGFR3主要在淋巴管内皮细胞表达,与VEGF-C、D结合后促进淋巴管增生。这些因子与受体结合以后可以发挥作用,其中VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合,可以激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路,参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。

▲ VEGFR2的结构与功能


目前上市的靶向VEGFR2的抗体药物只有礼来公司的全人源单克隆抗体Ramucirumab (商品名Cyramza)。该药物出自Dyax Corporation的噬菌体展示平台,由ImClone Systems开发。2008年礼来收购ImClone Systems,获得该药物。2014年4月,Ramucirumab获FDA首次批准,单药或与紫杉醇联用,用于晚期胃癌或胃-食道结合部腺癌的治疗。目前,该药物的使用范围还包括与多西他赛联用治疗转移性非小细胞肺癌(在其他初始化疗方法使用或使用后病情进展)、与化疗组合(伊立替康、甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶)联用治疗转移性结直肠癌(使用其他化疗方法后病情进展)等。正在进行的临床试验显示,适应症主要集中在胃癌和非小细胞肺癌,肝癌等适应症也有涉及。


▲ Cyramza获批情况


对礼来公司历年年报公布的数据进行整理,可以看到,近年来Cyramza总的销售额稳步提升,2017年总销售额为7.58亿美元,逐步向重磅炸弹行列迈进,且年复合增长率达到16%。但同时值得注意的是,提升的部分是美国以外地区的销售额。


▲ Cyramza历年销售额


据礼来公司2017年第四季度的报告披露的数据显示,这些在美国以外地区提升的销售额主要来源于日本。之所以出现这样的情况,小编认为,是因为胃癌、肺癌等癌症在美国的发病率较小,药物放量之后很快就出现市场饱和;而同样的癌症在日本等亚洲国家的发病率则较高,因此进入日本市场后,Cyramza的销量需要一段时间才能达到饱和。

▲ Cyramza区域销售情况

国内靶向VEGFR2的单克隆抗体项目的竞争状况

虽然礼来的Ramucirumab没有在国内获得批准,但临床试验早已开展。CDE药物临床试验登记与信息公示平台显示,Ramucirumab在国内已经完成早期临床研究,并且有2个三期临床试验正在招募患者,分别针对晚期肝细胞癌和晚期胃或胃食管结合部腺癌。


▲ Cyramza在国内的临床试验情况


礼来选择这两个适应症进行开发,原因非常明显。从Cancer Statics的统计数据来看,在胃癌和肝癌这2类癌症上,中国患者占世界患者的比例分别为43%和51%,基数非常大;虽然从患者总数到适合且有能力使用特定药物的患者数目之间,还需要更精细的测算,但相信基数依然非常大。


▲ 国内与全球每年新发癌症数据


反观国内企业的研发情况,目前进入临床试验阶段的6个项目,其中有4个是1类新药,2个是Ramucirumab的生物类似药。


复宏汉霖的HLX06是最早获得CFDA的临床试验批件的,并且在去年9月成功申报美国的IND,12月在台湾也获批临床。HLX06的抗原结合表位与Ramucizumab不同,这样的设计在规避专利的同时有望实现治疗效果的差异化。


科伦博泰的重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液是Ramucizumab的生物类似药,目前已审批完毕。据科伦药业公告称,该公司为此品种申报的适应症为胃癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。


步长神州的注射用重组抗血管内皮生长因子受体VEGFR2全人单克隆抗体目前也已经审批完毕。据步长制药公告,该品种的剂型为注射用冻干制剂,申报的适应症为胃癌等实体瘤。


东方百泰的重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体(JY025)注射液和正大天晴的雷莫芦单抗注射液的临床试验申请资料已获受理,康融东方的AK109也已申报。


虽然这些品种所申报的适应症目前并不完全清晰,但是参考Ramucizumab的开发情况来看,应该跑不出前文所述的几个适应症。对这几个品种来说,除了相互的你追我赶之外,它们最大的竞争对手自然是Ramucizumab。从进度来看,它最有可能是中国大陆首先获批的VEGFR2单克隆抗体。


▲ 本土VEGFR2单抗药物研究进展


除了已经申请临床试验的品种,国内多家企业的临床前在研产品中也包括靶向VEGFR2的单克隆抗体(如上表),相信还有更多的项目尚未被公开。它们的加入,使得靶向该靶点的药物的竞争状况相当不容小觑。


结语

发现全新的药物靶点不容易,速度不会很快,至少不会有国内制药行业的崛起速度快。因此,前期的同靶点的研发竞争早已不足为怪。对于制药企业来说,他们需要考虑的无非是两件事:一是自己是否有实力将研发流程全部走完,将产品推向市场;二是在加入市场容量、市场竞争状况、支付环境等多种因素之后,自己的产品是否还能带来足够的利润。


而将这些靶向VEGFR2的单克隆抗体药物作为一个整体而言,笔者觉得它的前景是非常广阔的。2017年全年Ramucizumab在日本的销售额接近3亿美元,而中国的人口是日本的10倍,胃癌、肺癌等癌症的发病率不低于日本,即便考虑到支付能力有限而保守估计,这一类抗体的市场依然是非常大的。而对于国内患者来说,更多的同种抗体药物的上市意味着更优惠的价格,大家能够以更小的支付压力获得新的治疗希望,这是一件激动人心的事情。


文末彩蛋

为助力靶向VEGFR2的单克隆抗体药物开发,ACROBiosystems(http://www.acrobiosystems.cn)利用其专业的蛋白研发平台和生物素标记平台,开发了一系列适用于免疫、抗体药筛选、抗体药活性分析等应用的VEGFR2蛋白,种属覆盖人、小鼠、恒河猴,标签覆盖His Tag、mouse Fc Tag、Strep Tag。欲知更多详情,可到ACROBiosystems官网http://www.acrobiosystems.cn进行查询。


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