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2018靶向药物深度研究报告

抚州联合基因2019-06-05 11:38:23


本文转载自“创药网”


导读
 

癌症靶向治疗是指通过特异性干预癌症发生、发展密切相关的分子或信号通路,对癌症进行治疗的方法。

本报告主要从以下6方面进行论述(报告原文可在知识星球下载):

1.靶向药的基本情况;2.国内外靶向药物的上市情况;3.CFDA和FDA批准靶向抗肿瘤药的上市情况;4.国内靶向药市场分析;5.全球抗肿瘤药物市场和研发情况分析;6.总结



1靶向药的基本情况

1.1. 定义
靶向抗肿瘤药物是指利用组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点,使用某些能与这特异合的抗体、配体等达到直接治疗或导向目的一类疗法,故肿瘤靶向治疗与传统的放、化相比有很大不同:
作用范围不同:靶向治疗通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用,而大部分的化疗药物可对处于快速裂期所有细胞(正常细胞和肿瘤)都有杀伤作用。
筛选途径不同:靶向治疗药物根据其可以与目标点相互作用而筛选出来,化疗药物的标准是其否可以杀死细胞。
作用机制不同:靶向治疗药物通常只是抑制细胞生长,而传统化疗药物则是有杀伤细胞的毒性。


1.2. 抗肿瘤靶向药物的分类 抗肿瘤靶向药物的分类
肿瘤靶向药物可以分为两大类:小分子和单克隆抗体。
小分子药物可以穿过细胞膜进入的内部,因此一般用于干扰胞内靶蛋白的活性。单克隆抗体相对较大,不能进入细一般用于靶向胞外和膜表面的点。


小分子抑制剂与单克隆抗体存在着几方面的差异。

A.  小分子抑制剂一般都可口服用药而不必经静脉输注;
B. 小分子抑制剂为化学合成药物,故通常要较经生工程方法制备的单克隆抗体便宜;
C. 小分子抑制剂的靶向特异性不如单克隆抗体;
D. 和单克隆抗体不同,大多数小分子抑制剂均经细胞色素 P450P450 酶系代谢, 所以可能会与通过同一途径的其它药物,包括大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药物,某些抗凝血药物,蛋白酶抑制剂、华法林和圣约翰草等发生药物相互作用;
E. 单克隆抗体的半衰期范围自数天至周,故能以每周到4周1次频率给药;大多数小分子抑制剂的半衰期仅数小时,故需每日1次甚至每日多给药。


1.3. 肿瘤靶向药物的命名 
一种肿瘤靶向的药物从研发到上市会有多不同名字。在研发阶段,药物会有一个或多个表示其化学成分的代号。研发成功后,药物会有一 个通用名。上市后,制药公司又给个药物一个商品名。例如小分子药物 STISTISTI-571,就是后来众所周知的 Imatinib (伊马替尼 ),后来诺华公司在上市该药物时使用的商品名是 Gleevec®。
一个靶向药物的通用名提供了这相关信息,比如类别及靶点。单克隆抗体药物的命名一般以“ -mab ”(monoclonal antibody)词根来结尾,小分子靶向药物一般以“ -ib ”(inhibitor)词根结尾。单克隆抗体药物还有一些特定的词干表明组分的来源,例如:“-ximab”表示鼠-人嵌合型单克隆抗体,“-zumab”表示人源化单克隆抗体, “-mumab”表示全人单克隆抗体。不管是单克隆抗体还是小分子药物,都会使用特定的词干来表明该的靶点。例如在单克隆抗体药物名称中“-ci -”表示靶向循环系,“-tu -”表示靶向肿瘤组织,“ -li(m) -”表示靶向免疫系统。 小分子药物名称中“-tin -”表示酪氨酸激酶抑制剂,“-zom-”表示蛋白酶体抑制剂,“-cicl-”表示周期蛋白依赖性激酶抑制剂,“-par-”表示 ADP 核糖聚合酶抑制剂。

2 国外靶向药物的上市情况一览


肺癌靶向药

01




乳腺癌靶向药

02




结直肠癌靶向药

03




白血病靶向药

04




淋巴瘤靶向药

05




甲状腺癌靶向药



06




黑色素瘤靶向药

07




肾癌靶向药

08




胃癌靶向药

09




胃肠道间质瘤靶向药

10




肝癌靶向药

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胃食管结合部癌靶向药

11




多发性骨髓瘤靶向药

12




胰腺癌靶向药

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妇科癌症靶向药

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软组织肉瘤靶向药

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其他癌症靶向药

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3CFDA批准靶向抗肿瘤药物上市情况一览

附:FDA批准的肿瘤靶向药物(截至2018年4月24日)


胃食管结合部癌:Trastuzumab (Herceptin®), ramucirumab (Cyramza®) 


膀胱癌:Atezolizumab (Tecentriq™), nivolumab (Opdivo®), durvalumab (Imfinzi™), avelumab (Bavencio®), pembrolizumab (Keytruda®)


脑癌:Bevacizumab (Avastin®), everolimus (Afinitor®)


乳腺癌:Everolimus (Afinitor®), tamoxifen (Nolvadex), toremifene (Fareston®), Trastuzumab (Herceptin®), fulvestrant (Faslodex®), anastrozole (Arimidex®), exemestane (Aromasin®), lapatinib (Tykerb®), letrozole (Femara®), pertuzumab (Perjeta®), ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®), palbociclib (Ibrance®), ribociclib (Kisqali®), neratinib maleate (Nerlynx™), abemaciclib (Verzenio™), olaparib (Lynparza™)


宫颈癌:Bevacizumab (Avastin®)


结直肠癌:Cetuximab (Erbitux®), panitumumab (Vectibix®), bevacizumab (Avastin®), ziv-aflibercept (Zaltrap®), regorafenib (Stivarga®), ramucirumab (Cyramza®), nivolumab (Opdivo®)


隆凸性皮肤纤维肉瘤:Imatinib mesylate (Gleevec®)


内分泌/神经内分泌肿瘤:Lanreotide acetate (Somatuline® Depot), avelumab (Bavencio®), lutetium Lu 177-dotatate (Lutathera®)


头颈部癌:Cetuximab (Erbitux®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®) 


胃肠道间质瘤:Imatinib mesylate (Gleevec®), sunitinib (Sutent®), regorafenib (Stivarga®)


骨巨细胞瘤:Denosumab (Xgeva®)


肾癌:Bevacizumab (Avastin®), sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®), pazopanib (Votrient®), temsirolimus (Torisel®), everolimus (Afinitor®), axitinib (Inlyta®), nivolumab (Opdivo®), cabozantinib (Cabometyx™), lenvatinib mesylate (Lenvima®), ipilimumab (Yervoy®)


白血病:Tretinoin (Vesanoid®), imatinib mesylate (Gleevec®), dasatinib (Sprycel®), nilotinib (Tasigna®), bosutinib (Bosulif®), rituximab (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva®), ibrutinib (Imbruvica®), idelalisib (Zydelig®), blinatumomab (Blincyto®), venetoclax (Venclexta™), ponatinib hydrochloride (Iclusig®), midostaurin (Rydapt®), enasidenib mesylate (Idhifa®), inotuzumab ozogamicin (Besponsa®), tisagenlecleucel (Kymriah®), gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg™), rituximab and hyaluronidase human (Rituxan Hycela™)


肝癌:Sorafenib (Nexavar®), regorafenib (Stivarga®), nivolumab (Opdivo®)


肺癌:Bevacizumab (Avastin®), crizotinib (Xalkori®), erlotinib (Tarceva®), gefitinib (Iressa®), afatinib dimaleate (Gilotrif®), ceritinib (LDK378/Zykadia™), ramucirumab (Cyramza®), nivolumab (Opdivo®), pembrolizumab (Keytruda®), osimertinib (Tagrisso™), necitumumab (Portrazza™), alectinib (Alecensa®), atezolizumab (Tecentriq™), brigatinib (Alunbrig™), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), durvalumab (Imfinzi™)


淋巴瘤:Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), denileukin diftitox (Ontak®), brentuximab vedotin (Adcetris®), rituximab (Rituxan®), vorinostat (Zolinza®), romidepsin (Istodax®), bexarotene (Targretin®), bortezomib (Velcade®), pralatrexate (Folotyn®), ibrutinib (Imbruvica®), siltuximab (Sylvant®), idelalisib (Zydelig®), belinostat (Beleodaq®), obinutuzumab (Gazyva®), nivolumab (Opdivo®), pembrolizumab (Keytruda®), rituximab and hyaluronidase human (Rituxan Hycela™), copanlisib hydrochloride (Aliqopa™), axicabtagene ciloleucel (Yescarta™), acalabrutinib (Calquence®)


高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷实体瘤:Pembrolizumab (Keytruda®)


多发性骨髓瘤:Bortezomib (Velcade®), carfilzomib (Kyprolis®), panobinostat (Farydak®), daratumumab (Darzalex™), ixazomib citrate (Ninlaro®), elotuzumab (Empliciti™) 


骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病:Imatinib mesylate (Gleevec®), ruxolitinib phosphate (Jakafi®)


神经母细胞瘤Dinutuximab (Unituxin™)


上皮型卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌:Bevacizumab (Avastin®), olaparib (Lynparza™), rucaparib camsylate (Rubraca™), niraparib tosylate monohydrate (Zejula™)


胰腺癌:Erlotinib (Tarceva®), everolimus (Afinitor®), sunitinib (Sutent®)


前列腺癌:Cabazitaxel (Jevtana®), enzalutamide (Xtandi®), abiraterone acetate (Zytiga®), radium 223 dichloride (Xofigo®), apalutamide (Erleada™)


皮肤癌:Vismodegib (Erivedge®), sonidegib (Odomzo®), ipilimumab (Yervoy®), vemurafenib (Zelboraf®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®), cobimetinib (Cotellic™), alitretinoin (Panretin®), avelumab (Bavencio®)


软组织肉瘤:Pazopanib (Votrient®), olaratumab (Lartruvo™), alitretinoin (Panretin®)


胃癌:Pembrolizumab (Keytruda®)


系统性肥大细胞增生症:Imatinib mesylate (Gleevec®), midostaurin (Rydapt®)


甲状腺癌:Cabozantinib (Cometriq®), vandetanib (Caprelsa®), sorafenib (Nexavar®), lenvatinib mesylate (Lenvima®)



4 国内靶向药物市场分析

据中康CMH数据显示,2015年国内已上市的抗肿瘤靶向药物的市场规模为102.2亿元,较2014年增长了3.1%,2016年规模将达115亿元,增长率约为12%。近年来将靶向药物纳入医保支付的试点政策不断铺开,例如上海市自2017年起对十余种抗肿瘤靶向药物集中采购降价后纳入医保,将有利于价格昂贵的靶向药物市场拓展!


图1,2013-2016E年国内已上市的抗肿瘤靶向药物规模

(单位:百万)  年

资料来源:新康界


在细分类方面,小子激酶抑制剂的占比较高,达52.4%,而单克隆抗体的市场份额为47.6%。在销售渠道方面,2013-2015年近85%的抗肿瘤靶向药物集中在城市等级医院销售,其次为零售药店(主要为新特房),市场份额11.5%,县域以及基础医院的份额占比不足4%。2016年,零售药店抗肿瘤靶向物的份额将进一步提高,有望达到 17% 。

外企企业在该药物领域有着强大的研发优势,92.5%的市场份额被外资原研药占据,国内企业仅占7.5%。但随着国内原研和仿制药物的不断上市和销售规模扩大,2016年国产靶向药物的市场份额有望达到10% 。 


图2 2013-2015年抗肿瘤靶向药物在分类、渠道和内外资维度中占比 


4.1. 大分子单克隆抗体 
2015年,大分子单克隆抗体的市场规模为57.7亿元,用于治疗Her-2过度表达乳腺癌的曲妥珠单抗市场份额为34.3%,与市场份额33.3% 的利妥昔单抗共同占据市场前两位。2016年预计利妥昔单抗份额将会上升至第一位,同时贝伐珠单抗也将有不俗的增长!


 各抗肿瘤单通用名份额:


4.2. 小分子激酶抑制剂 
2015年小分子激酶抑制剂的市场规模为 54.5 亿元,前十通用名占该类别市场99.1%的市场份额,吉非替尼和伊马替尼以22.8%的市场份额并列第一,预计2016年吉非替尼的市场份额将进一步扩大。值得注意的是,江苏恒瑞2014年获批的阿帕替尼增长迅速,预计2016年将达到 2.5% 的市场份额!


抗肿瘤小分子激酶抑制剂前十通用名市场份额  


5 全球抗肿瘤药物市场和研发情况分析

5.1. 全球抗肿瘤药物市场情况
据 IMS最新发布报告 Global Oncology Trends 2017,2016年全球在肿瘤治疗产品和维持疗法上的费用支出为1130亿美元,在2015年 1070亿美元的基础上有所增加,增加的部分主要来源于肿瘤治疗产品, 2016年肿瘤治疗产品市场达到 896 亿美元。过去5年来,全球在抗肿瘤药物上的费用支出以复合增长率(CAGR)8.7% 的速度增长,比 2006-2011年间 4.9% 的增长率有了明显的提高 。预计肿瘤治疗领域的费用支出每年将以 6%~9% 的速度增长,到2021年将超过1470 亿


图 3 全球肿瘤药物市场费用支出和增长率


从全球抗肿瘤药物市场地域分布来看,2016年美国占全球肿瘤药物市场的比例从2012年的39%增加到46%,2012~2016年的复合增长率为10.3%。美国抗肿瘤药物市场增长主要原因在于近年来美国上市的创新药物的销售。2016-2016年全球肿瘤药物市场中,欧洲5国占比 21%,日本占比9% 。


图 4 全球抗肿瘤药物市场地区分布


2016年全球抗肿瘤领域最畅销的20药物中,有6个来自罗氏制药,罗成为全球抗肿瘤物市场名副其实的领导者。排名前3的药物美罗华(利妥昔单抗)、安维汀(贝伐单抗)伐和赫赛汀(曲妥珠单抗)都来自罗氏,并且是生物大分子药,仅这3个药物2016年的销售额总额将近180亿美元。2014年以来,随着PD1单抗Opdivo(纳武单抗)和Keytruda(派姆单抗)的上市,肿瘤免疫治疗药物逐渐在整个场占据重要地位。百时美施贵宝仅凭借Opdivo和易普利姆玛(伊匹单抗)就在2016年收获了54.8亿美元的回报。随着免疫治疗药物获批适应症的不断扩大,以及各种联合小分子药物治疗方案的成功,肿瘤免疫治疗药物可能超越传统的单抗药物,成为肿瘤治疗领域最畅销的药物。小分子替尼类药物伊马替尼和厄洛替尼等药物的专利到期对销售额影响巨大,近年来销售额逐渐减少。2016年肿瘤药物销售额排名前 20的药物中,生物药和小分子化学药的数量各占一半,不过生物药呈现明显的上升趋势(表 1)。2016 年全球抗癌药物销售排名前5的公司分别为:罗氏(31%)、诺华(12%)、百时美施贵宝(9%)、辉瑞(7%)和礼来(5%)(图3)。最近5年来,罗氏制药在抗肿瘤物治疗领域一直保持绝对优势,年销售额一直稳定维持在 200 亿美元左右;百时施贵宝和辉瑞凭借各自的重磅抗肿瘤药,销售额呈现明显上升趋势;而诺华公司尽管目前位居第2,但是由于重磅药物专利到期,未来几年的销售额可能还会有所减少!


 全球抗肿瘤领域畅销药物 Top20 (百万美元)  


5.2. 全球抗肿瘤药物研发情况 

2011-2016年间,全球获批上市的抗肿瘤新药有68个,针对超过22 种癌症适应症,其中很多药物都获批治疗多个适应症。图4列出了针对各种癌症的治疗药物,目前肺、白血病、淋巴瘤和黑色素的获批药物数量相对较多。这些药物中有许多正在测试针对其它癌症的疗效,期望为更多患者提供治选择。然而,上市的这些药物却很难快速惠及全球癌症患者(图5),对2011~2015年间上市的42个抗肿瘤新药,在美国和德国的可获得性最高,在2016年分别上市了37和35个,而只有8个国家可以在2016年获得一半以上的抗肿瘤新药(21个),抗癌新药的可获得性对很多发达国家来说都是一个难以解决的问题。当然,这个问在很多发展中国家更为严峻,像中国、印度以及印度尼西亚仅只有4个药物获批上市,这些国家的癌症患者显然缺少更多的治疗选择。
近年来,抗肿瘤领域药物研发取得了很多突破性的进展,抗肿瘤药物研发充满希望。据Clarivate Analytics Cortellis 数据库统计(检索日期:2017-06-20),目前处在注册/预注册阶段的药物有76个,处于临床Ⅲ期的药物有251个,处于临床Ⅱ期的药物有995个(图6)。 表2列出了目前处在临床Ⅲ期,并且获得突破性疗法资格的药物,这 7个药物中有6个是小分子药物。另外,对处于临床Ⅰ期及以上的在研药物针靶点进行排序发现,Erbb2酪氨酸激酶抑制剂最多(52 个),其次是表皮生长因子拮抗剂(35个)和B淋巴细胞抗原CD19调节剂(33个)。拓扑异构酶Ⅰ(30 个)和 VEGF -2受体拮抗剂(30 个)的数量也相对较多!


获得突破性疗法资格并处在临床Ⅲ期的药物  :

在研药物热门靶点排序

总结

靶向药无疑是目前抗肿瘤研发的热点。一个靶点通常与好几种疾病相关。如EGFR(HER1/ERBB1)对应的药品,目前已有肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状胰癌、胰腺癌,头颈癌等适应症获批。而一种疾病往是多个靶点作用的结果。另外,一种靶向药也可针对不同的靶点、不同的适应症。例如,凡德地尼和EGFR(HER1/ERBB1)、RET、VEGFR的机制相关。阿法替尼适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者。


EGFR通路是国内靶向药最热的信号,2016年以来启动临床的药品对应适应症主要是非小细胞肺癌和乳腺癌。其余通道信号与靶点在我国启动临床的产品寥无几,比如:KIT靶点,仅第一三共制药与抗癌物开发商 Plexxikon 的 PLX3397开展 KIT 突变型黑色素瘤患者的Ⅰ /Ⅱ期、开放性,多中心研究。目前国内靶向药基本都聚焦于EGFR信号通路。虽然在国际新药研发中,单靶点新药往多适应症拓展的究非常普遍,但目前我国启动临床的肿瘤靶点药多集中于同一适应症,如FLT3的新药第一三共株式会社AC220片、安斯泰来制药ASP2215片、石药集团中奇制药的SKLB1028胶囊更多是用于治疗基因突变阳性复发/难治急性髓系白血病。
在与国际接轨创新的双驱动下,预计 EGFR 信号通路以外的通路会逐 步“开花”,例如近期热门的 PD -1靶点!